本報(bào)訊 4月30日，我校生命科學(xué)學(xué)院教授施一公與醫(yī)學(xué)院教授顏寧的研究組聯(lián)合在 《細(xì)胞》雜志發(fā)表論文，揭示了CED-4細(xì)胞凋亡體的結(jié)構(gòu)與功能機(jī)理。
　　細(xì)胞凋亡 （程序性細(xì)胞死亡）是在所有多細(xì)胞生物中起關(guān)鍵作用的基本生命過(guò)程，細(xì)胞凋亡的異常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重病變，如癌癥、老年癡呆癥等。因此揭示細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理不僅可以加深我們對(duì)這一基本生命過(guò)程的了解，還可以為開(kāi)發(fā)新型抗癌、預(yù)防老年癡呆的藥物提供線索。
　　研究細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要模式生物是秀麗線蟲，美國(guó)麻省理工學(xué)院教授鮑勃·霍維茨領(lǐng)導(dǎo)的研究組因?yàn)橥ㄟ^(guò)遺傳學(xué)揭示了EGL-1，CED-9，CED-4和CED-3組成的程序性細(xì)胞死亡的線性 調(diào) 控 通 路 而 獲 得2002年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
　　施一公領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室一直致力于對(duì)細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)理的研究。顏寧博士期間的研究即因?yàn)榻沂玖薊GL-1，CED-9調(diào)控CED-4的機(jī)理而獲得2005年北美地區(qū)青年科學(xué)家獎(jiǎng)，但這條通路上的下一個(gè)重要問(wèn)題CED-4激活CED-3蛋白酶的分子機(jī)理一直不清楚。他們研究CED-4細(xì)胞凋亡體的結(jié)構(gòu)與功能近10年，中間一度陷入瓶頸狀態(tài)。直至2008年在清華大學(xué)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶體結(jié)構(gòu)。這是施一公和顏寧回國(guó)之后合作解析的第一個(gè)重要結(jié)構(gòu)。此后又歷經(jīng)十?dāng)?shù)次的同步輻射數(shù)據(jù)收集，終于利用在上海同步輻射收集的數(shù)據(jù)把結(jié)構(gòu)修正到3.55埃，經(jīng)過(guò)近兩年的生化分析，初步揭示了CED-4調(diào)控CED-3的機(jī)理，研究結(jié)果于2010年4月30日發(fā)表于《細(xì)胞》。
　　他們的工作顯示CED-4細(xì)胞凋亡體以八聚 體 的 形 式 存 在 。CED-4八聚體組成一個(gè)碗狀結(jié)構(gòu)。他們還解析了CED-4與CED-3的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，然而，盡管晶體中確實(shí)含有CED-3，結(jié)構(gòu)中卻看不到CED-3的存在。晶體學(xué)分析顯示CED-3坐落于CED-4的碗中，其衍射密度因不對(duì)稱性而抵消?；诮Y(jié)構(gòu)和生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們提出了CED-4激活CED-3的分子機(jī)制模型：CED-4八聚體通過(guò)募集兩個(gè)CED-3分子到它的碗中而激活 CED-3，CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性，而執(zhí)行其殺死細(xì)胞的功能。同時(shí)，CED-4作為AAA+ATPase家族的重要成員，該結(jié)構(gòu)顯示了與以往不同的 AAA+ATPase寡聚化形式，并揭示 了 NB-ARC（nu鄄cleotide-binding，Apaf-1,Rproteins,andCED-4）家族蛋白結(jié)構(gòu)組織上的一些共同原則，為研究這一家族的植物抗性R蛋白以及發(fā)炎體（inflamma鄄some）的結(jié)構(gòu)與功能提供了重要基礎(chǔ)。（生醫(yī)）