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何正國:清水撈魚的微生物學“漁夫”





  何正國教授的辦公室坐落在農(nóng)業(yè)微生物學國家重點實驗室副樓的二樓,正對樓梯口,由實驗室改造而成,就在這間略逼仄的房間里,何正國堅持一貫“清水撈魚”的原則,從事著微生物學領域研究。他謙虛地表示,回學校8年,建了一個平臺,發(fā)了一些文章,支撐了農(nóng)業(yè)微生物學國家重點實驗室的發(fā)展,并為微生物國家重點學科的發(fā)展,做了一點貢獻。
  出國是為了更好地回來為什么從事微生物學?何正國說,“是一種很樸素的熱愛”,覺得微生物很神秘但作用大,發(fā)展空間較大。何正國1988年考入華農(nóng),1992年、1995年在我校獲得微生物學士和碩士學位。
  之后,何正國到江漢石油學院(現(xiàn)長江大學)任教。1998年,何正國考入中科院微生物研究所攻讀博士學位。2000年,何正國到丹麥哥本哈根大學生物化學系作訪問博士生。
  2001年,博士畢業(yè)何正國申請到哈佛大學醫(yī)學院做博士后,師從美國科學院院士查爾斯尼克森教授。這個神奇老頭利用平常材料噬菌體做出重大成果。何正國說:老師總能找到創(chuàng)新點,像在清水池塘撈魚,能撈出大魚肯定是很有本事的。關鍵不是材料、實驗條件,而是怎樣確立思路、選準角度,從看似平常材料中找到創(chuàng)新點!何正國領悟了“清水撈魚”背后的真諦。哈佛期間,何正國利用T7噬菌體,發(fā)現(xiàn)了病毒的單鏈DNA結合蛋白C-末端小肽對其DNA解旋酶、聚合酶、引發(fā)酶等多個復制關鍵酶的功能有重要調(diào)控,在著名雜志JBC發(fā)表研究2篇,研究結果被《自然》雜志引用。
  2004年,博士后工作完成,何正國選擇回國。他說,“國外干得再好也是給別人打工?;氐阶鎳鴳驯В拍軐崿F(xiàn)我的價值?!庇袊鈾C構發(fā)出邀請,他拒絕了。家人是他最大的眷戀,“不想一大家子在外面跑了?!彼f,“出國是為了更好地回來?!?br>  拓荒蛋白質(zhì)組學平臺2005年9月,何正國回校,和眾多研究生一起組建全新蛋白質(zhì)組學平臺,科研啟動經(jīng)費50萬。
  此時,隨著人類基因組學推進,傳統(tǒng)對單個蛋白質(zhì)進行研究的方式無法滿足科學發(fā)展,以細胞內(nèi)全部蛋白質(zhì)存在及其活動方式為研究對象的蛋白質(zhì)組學研究成為生命科學領域熱點,我校還是一片空白。學校的思路是,何正國牽頭負責蛋白質(zhì)組學平臺建設,以此推動微生物功能基因組研究及人獸共患病防治。
  擔子可謂沉重:校黨委書記李忠云和生科院院長張啟發(fā)院士等對平臺寄以厚望。2006年開始學校先后投資600余萬元搭建這平臺,以前某些平臺建設失敗的陰影讓部分人懷疑蛋白質(zhì)組學平臺組建的意義。何正國感受到壓力?;貞涍@段日子他說:“更多壓力被校領導和張院士過濾了,我有了相對寬容的沉潛的機會?!?br>  并不寬裕的啟動資金、擁擠的實驗室、實驗儀器從零開始購置……最大困擾是,何正國找不到任何技術儲備,找不到同樣方向的研究者組成團隊,他只有和自己的學生一起從頭摸索。平臺沒有其他老師和人員,何正國帶了一個碩士生,在周俊初教授支持下,有了兩個博士生。到2006年,又招了5個碩士生。這批學生成為何正國工作的生力軍。2006年,恰逢陳煥春院士研究有關人畜共患病“973”項目,在陳院士幫助下,何正國很快參與進來,結核桿菌研究從這時啟動。
  結核病是一種由結核分枝桿菌復合群人畜共患傳染病。在我國每年導致近15萬人死亡,十分缺乏具有自主知識產(chǎn)權的診斷試劑和藥物。70年代人類以為結核病已消滅,研究滯后,90年代結核病“死灰復燃”,人類措手不及。何正國深知結核分枝桿菌研究的緊迫,他和學生只能沉潛下去,從自己做起,從清晨第一縷晨曦到夜深人靜,沒有特殊情況,每天都泡在實驗室。
  時間一天一天過去,他們吃了不少苦,也吃了一些“啞巴虧”,近3年沒有拿得出手的成果,“引錯人”的流言蜚語出來了。事實上,結核分枝桿菌因其生長極其緩慢,傳染性強,研究風險大,出成果速度慢,國際國內(nèi)年輕科學家不大愿意從事此類研究。何正國不畏懼研究風險,用更勤奮的工作回應質(zhì)疑。
  2009年,何正國科研迎來“井噴”。2月18日,他指導的碩士生郭曼曼在著名學術雜志《基因組研究》發(fā)表論文,報告構建了一個在常規(guī)條件下對結核分枝桿菌的功能基因進行方便安全研究的遺傳操作平臺,尋找可能在結核病原潛伏感染及耐藥性突變產(chǎn)生中發(fā)揮關鍵作用的基因。另一研究生張璐在《美國科學院院刊》上發(fā)表論文,報告了古菌DNA復制起始蛋白和DNA聚合酶之間存在物理的和功能性的相互作用,并試圖闡明在古菌生命體中DNA復制起始和延伸兩個過程之間的分子偶聯(lián)機制。
  對于平臺建設,何正國主張責任制,誰創(chuàng)建,誰負責,自己作為責任人,更要起帶頭作用,利用平臺出文章、出成果、出人才。他說到做到。2010年底何正國團隊率先完成了結核桿菌的全局性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡研究,成功發(fā)現(xiàn)了8000多對相互作用,成為目前針對這種能夠引起人類結核病的細菌采用實驗方法繪制的最大的網(wǎng)絡,去年該成果以博士生王毅和崔濤為第一作者發(fā)表在國際著名雜志《蛋白質(zhì)組學研究雜志》上。
  2011年,諾貝爾醫(yī)學獎得主PaulNurse教授以第一作者在Cell雜志發(fā)表特邀評論,當談到最近細菌的系統(tǒng)生物學研究取得了重要進展時,僅引用了我校何正國團隊完成的結核分枝桿菌蛋白質(zhì)網(wǎng)絡研究工作作為典型代表。同年,他的團隊發(fā)現(xiàn)并闡明了五種調(diào)控分枝桿菌耐藥性的新機制,鑒定了相關調(diào)控因子,大大豐富人們對結核分枝桿菌耐藥調(diào)控機制的認識,同時為耐藥型結核的防控提供了新思路。
  從短板到強項,何正國的團隊利用蛋白質(zhì)組學平臺所創(chuàng)造的成績應遠超學校預期。如今,蛋白質(zhì)組學平臺組建運行已7年。幾年過去,農(nóng)業(yè)微生物學國家重點實驗室穩(wěn)步向前邁進,他的團隊也在發(fā)展。同時,何正國牽頭組建的微生物基因調(diào)控網(wǎng)絡與藥物靶標研究創(chuàng)新團隊,先后成功入選湖北省自然科學基金創(chuàng)新群體和全國農(nóng)業(yè)科研杰出人才團隊。
  何正國也在這片土地上成長。2009年,何正國被評聘為湖北省“楚天學者”特聘教授,主持了國家自然科學基金重點項目。 2010年,獲得國家杰出青年科學基金,并被評為“全國優(yōu)秀科技工作者”。2010年10月,開始兼任農(nóng)業(yè)微生物學國家重點實驗室副主任?!拔蚁肱囵B(yǎng)超過我的學生”
  從2006開始確定從事結核分枝桿菌的研究起,何正國就一直圍繞這個核心展開工作,力求“老樹長新枝”,在他看來,任何一個實驗材料,都有太多的東西需要探索。只要有理念有思路,敢于創(chuàng)新,就能找到辦法,一樣能出成果。他形象地稱之為“清水撈魚”。
  他把“撈魚”的理念時時灌輸給學生?!爸匾牟皇墙探o你怎樣具體去研究,怎樣出成果,而是培養(yǎng)你的思維方式,訓練你的能力,科學的內(nèi)涵就在創(chuàng)新?!笔谥贼~不如授之以漁,是他經(jīng)常說的一句話。在他看來,好的導師可以幫助學生明確科研的主要方向,確定最適合自己的研究方向。
  不止是敢想,務實肯干是何正國的本色,他嚴格遵循著家到實驗室的兩點一線,以至于給實驗室送水的工人找他拿水票比找學生更為方便。對于學生來實驗室,他稱之為“上班”,規(guī)定時間內(nèi)要有效率,“上班”時間實驗室wifi設置為關閉。何正國作息規(guī)律,保持著午睡的習慣,一般不熬夜。“找到適合自己的節(jié)奏很重要。”
  每周六上午實驗室的例會,何正國都會趕回。2到3周每名學生須匯報一次實驗進展或遇到的困難,他則以簡潔的語言指出不足給出建議。他鼓勵學生大量涉獵文獻,要求他們“一兩句話概括你看的每篇參考文獻的內(nèi)容”。
  何正國十分注重研究中的整理與綜合。他又以魚為喻:“用魚竿一條一條釣,碰運氣地找基因,還是用漁網(wǎng)網(wǎng),網(wǎng)出了許多基因再從中作選擇?要捕魚,得先織網(wǎng)?!?br>  來華農(nóng)的8年,這個孜孜不倦的、低調(diào)從容的“漁夫”踐行著篤定的科研理念、人才培養(yǎng)理念,培養(yǎng)出了一批非常優(yōu)秀的學生。如今在英國讀博士的郭曼曼有一句話成為了實驗室的“金句”:“如果你沒成功,那是因為你失敗的次數(shù)還不夠多?!?007年從沈陽農(nóng)大考入實驗室的研究生楊敏,2012年碩博連讀畢業(yè),在《核酸研究》等國際知名雜志發(fā)表了多篇論文,并在實驗室做博士后,今年,先后成功獲得國家自然科學基金和國家博士后基金一等資助。
  實驗室的學生均以成績對何正國的愛與嚴厲給予了回報。基地班本碩博連讀學生張磊,在PNAS和《生物化學雜志》(2篇)等國雜志發(fā)表4篇第一作者論文,近期將完成博士論文答辯,最近獲國家獎學金,目前準備去瑞士一知名機構接受博士后面試。崔濤,以第一作者在《蛋白質(zhì)組研究雜志》和《BMC基因組學》等雜志發(fā)表多篇論文,獲省大學生“挑戰(zhàn)杯”競賽特等獎、全國競賽二等獎,去年畢業(yè)留校做博士后,今年獲國家自科基金和博士后基金一等資助。李偉輝、黃風、劉慧聰?shù)榷及l(fā)表高水平論文并獲國家研究生獎學金,黃鳳作為優(yōu)秀青年教師留校,今年獲國家自然科學基金資助。
  “他們博士畢業(yè)時的水平已經(jīng)達到我當時博士后的水平,我培養(yǎng)的學生就快要超過我啦!”何正國由衷地高興。重振土壤微生物學的雄心何正國有個小夢想,組建“微生物PI俱樂部”。他說,也許“在不經(jīng)意間就能碰撞出新的火花”。在他看來,研究的氛圍很重要,每天上下班打個照面,幾分鐘頭腦風暴一下,“不定一個很好的Ideal就冒出來了?!焙握龂f,國外經(jīng)常是很大一棟樓相通,大家見面機會多,交流也多,有時討論一下現(xiàn)在研究的大趨勢,有時說說各自研究的進展。
  對于重點實驗室的“主力”———土壤微生物,何正國念念不忘。他有一個大一點的夢想,重振土壤微生物學。他希望通過人才引進、團隊建設等手段把它再振興發(fā)展起來,使微生物研究與國家的產(chǎn)業(yè)體系更接近?!拔覀兊牡鬃雍芎?,應該能行?!彼芸隙?。
  何正國有危機感,為平臺尋求后續(xù)投入成了他近來一直的牽掛。2006年開始,學校投資600多萬搭建平臺,已近7年多。時間一長,機器出現(xiàn)老化,影響了科研進程和數(shù)據(jù)采用,維修費用昂貴,他說,好像給我一噸煤,這噸煤已釋放完光和熱,可能需要再添把原料。何正國表示,“現(xiàn)在我們有很多想法,給我們石頭,我們能把它變成金子?!?br>  “雖然我已沒有當初年輕,但只要有戰(zhàn)場、有兵、有炮彈,我還有信心和大家一起再向前沖?!焙握龂f。