本報訊 2019年3月29日，我校第一附屬醫(yī)院曹云霞教授團隊與復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張鋒教授團隊以及法國格勒諾布爾大學PierreF.Ray教授合作,以“TTC21A基因缺陷導致弱畸精子癥”為題在國際遺傳學權(quán)威雜志《美國人類遺傳學雜志》發(fā)表。此研究發(fā)現(xiàn)了導致人類弱畸精子癥的新致病基因TTC21A，首次闡述了TPR蛋白與人類男性不育之間的關(guān)系。此成果的發(fā)表也是我校第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學團隊研究成果第三次發(fā)表在美國人類遺傳學雜志上。
　　研究以來自我校第一附屬醫(yī)院和南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院共65名精子鞭毛形態(tài)多發(fā)異?；颊邽檠芯繉ο?，采用外周血全外顯子組測序WES技術(shù)，在一例近親家系和兩例散發(fā)患者中鑒定到了MMAF新的致病基因TTC21A的雙等位基因突變。
　　據(jù)悉，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的結(jié)果已將不孕不育與心血管疾病和腫瘤列為當今影響人類生活和健康的3大主要疾病，其中男性因素約占50%。此次發(fā)現(xiàn)的新致病基因TTC21A（tetratricopeptiderepeatdomain21A）（MIM：611430），又稱IFT139A，位于3p22，包含30個外顯子，主要在肺及睪丸組織中表達，編碼的蛋白含有數(shù)個TPR（tet-ratricopeptiderepeat）重復結(jié)構(gòu)域。研究表明TPR結(jié)構(gòu)域?qū)Σ溉閯游锏睦w毛功能有重要影響，但這些TPR結(jié)構(gòu)域蛋白的異常是否會造成人類精子鞭毛發(fā)生異常從而導致男性不育未見報道。研究者在MMAF患者中鑒定到TTC21A的2個純合無義突變和2個復合雜合突變。精子RT-PCR實驗、cDNA測序結(jié)合生物信息學分析軟件（SIFT、Poly-Phen-2和MutationTaster）的分析數(shù)據(jù)確定了這些突變的致病性，明確了TPR蛋白和男性不育之間的聯(lián)系。
　　據(jù)了解，合作研究團隊還利用CRISPR/Cas9技術(shù)建立了基因敲除小鼠模型，驗證了TTC21A是MMAF新的致病基因：Ttc21a純合突變的雄鼠由于精子活力下降和形態(tài)的畸形，表現(xiàn)出生育力下降甚至不育的癥狀。
　　近年來，曹云霞教授與張鋒教授就畸形精子癥的遺傳學研究展開深度合作，取得了豐碩的成果：先后研究揭示了多個導致MMAF的致病基因，包括CFAP43、CFAP44、CFAP69、FSIP2和WDR66等，成果發(fā)表在《JournalofMedicalGenetics》《JournalofGeneticsandGenomics》《ReproductiveBioMedicineOnline》等雜志上，為男性不育診療的發(fā)展做出了較大的貢獻。此次合作研究成果揭示了TTC21A的雙等位基因可以導致弱畸精子癥（精子運動能力下降和精子畸形），從而導致男性不育。這項新的研究成果將為男性不育患者的精確診斷、遺傳咨詢和臨床治療提供理論依據(jù)，為相關(guān)不孕不育家庭的治療帶來希望。